Ninja Kamui là bộ anime kể về Joe Higan là một Nukenin - một cựu ninja đã trốn thoát khỏi gia tộc của mình và đang trốn tránh quá khứ bạo lực của mình ở vùng nông thôn nước Mỹ cùng gia đình.
Một đêm nọ, anh bị phục kích bởi một nhóm sát thủ từ tổ chức cũ của anh, những kẻ đã gây ra một quả báo đẫm máu đối với Joe và gia đình anh vì đã phản bội mật mã cổ xưa của họ.
Thoát khỏi cái chết dường như của mình, Joe sẽ tái xuất với tư cách là con người cũ của mình - Ninja Kamui - để trả thù cho gia đình và bạn bè. Kamui là một ninja của thế kỷ 21, một kẻ lỗi thời trong bóng tối, người sử dụng các kỹ năng cổ xưa của mình để chống lại vũ khí công nghệ cao với sự khéo léo tàn bạo.
Anh ta phải đối đầu với những sát thủ được huấn luyện, chiến đấu với người máy và các ninja đối thủ để hạ bệ chính gia tộc đã tạo ra anh ta.
